A PARP -gátló rezisztencia leküzdésében a "régi" antibiotikumok "új" rákellenes potenciált mutatnak

2021-06-21

A rák szorosan összefügg a genetikai mutációkkal. A BRCA gén fontos tényező a DNS helyreállításában, és mutációkat találtak az emlő-, petefészek-, prosztata- és hasnyálmirigyrákok jelentős részében. A BRCA1 és BRCA2 gének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek helyreállítják a DNS -károsodást, és ha e gének bármelyike ​​mutálódik, a sejtek nem tudják megfelelően helyreállítani a DNS -károsodást, növelve a rák kockázatát.

A Nature Cancer ma megjelent új tanulmányában a kutatók azt találták, hogy az 1950 -es években ismert antibiotikum, a novobiocin (NVB) hatékonyan elpusztítja a homológ rekombináns (HR) DNS -javító hibákat hordozó tumorsejteket. Ez az ölési képesség hatékony a tumorsejtek ellen is, amelyek rezisztenciát szereztek a poli (ADP) ribóz polimeráz (PARP) inhibitorral szemben. Az eredmények alapján a kutatók klinikai vizsgálatot indítanak, hogy teszteljék a neonomicin hatásait olyan betegeknél, akik BRCA-hiányos daganatos megbetegedésben szenvedtek, és akik rezisztenciát mutattak ki a PARP-gátlókkal szemben.


Egy 2015 -ben közzétett tanulmányban Alan D 'Andrea, PhD, a cikk egyik megfelelő szerzője által vezetett kutatócsoport kimutatta, hogy a hibás BRCA1 és BRCA2 géneket hordozó daganatok rendkívül függenek a polθ vagy POLQ nevű DNS -polimeráztól , a növekedés és a túlélés érdekében.

Ebben a tanulmányban a kutatók nagy áteresztőképességű kis molekulájú szűrést végeztek BRCA-hiányos daganatok keresésére, hogy olyan vegyületeket keressenek, amelyek befolyásolhatják a tumor növekedését. A vizsgált molekulák és gyógyszerek között a kutatók meglepődve találtak olyan gyógyszert, amely képes elpusztítani a tumorsejteket anélkül, hogy károsítaná a normál sejteket: neomicint.

Megállapították, hogy a neotromicin kötési célpontja a POLθ ATPáz doménjéhez kötődik, és gátolja annak aktivitását, és ugyanazt a gátló hatást éri el, mint a POL2 kiütése. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a homológ rekombináns DNS -javító hibákat hordozó tumorsejtek érzékenyek maradtak a neotromicinre, miután rezisztenciát szereztek a PARP -gátlókkal szemben. Ezekben a sejtekben a POLθ expresszió magas szintje megjósolta érzékenységüket a neotromicinnel szemben.

"A PARP -gátlók jelentős előrelépést értek el a rákok kezelésében, amelyek BRCA1, BRCA2 vagy más, a DNS javításában szerepet játszó genetikai hibákat hordoznak. Azáltal, hogy a tumorsejtek további genetikai károsodást halmoznak fel, sejthalált okoznak." "Sok betegnél dolgoznak, de a rákos sejtek végül rezisztenciát fejlesztenek ki, és újra növekedni kezdenek, ezért sürgős klinikai szükség van olyan gyógyszerekre, amelyek le tudják győzni ezt az ellenállást" - mondta Dr. Alan D 'Andrea.

A kutatók azt tervezik, hogy klinikai vizsgálatot indítanak a neonomicin hatékonyságának tesztelésére olyan betegeknél, akik BRCA-hiányos daganatban szenvednek, és akiknél a PARP-gátlókkal szembeni rezisztencia alakult ki. Mivel a neomicin olyan orális gyógyszer, amelyet már jóváhagytak más betegségek kezelésére, és jó biztonságot mutatott, a klinikai vizsgálatokban gyorsabban tesztelhető.



Hivatkozások:
[1] Zhou, J., et al. (2021). Az első osztályú polimeráz theta inhibitor szelektíven célozza a homológ-rekombináció-hiányos daganatokat. Természeti rák. Közzétett. https://doi.org/10.1038/s43018-021-00203-x
[2] A Novobiocin antibiotikumról kiderült, hogy DNS-javító hibával elpusztítja a tumorsejteket. Letöltve: 2021. június 17, a https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/dci-anf061521.php weboldalról