A természet feltár egy új mechanizmust, amellyel a kórokozó baktériumok kikerülik a természetes immunitást

2021-11-17

Gyerekkorunk óta tudjuk, hogy oda kell figyelni a higiéniára, és kerülni kell a "szájbetegséget", mert a természetben számos baktérium, egykor az emberi immunvédelem, okozhat betegségeket. A Shigella például a hasmenés gyakori oka. A Shigella, más néven vérhasbacilus, bakteriális vérhasat okozhat, ha szennyezett élelmiszerrel vagy vízzel bejut a szervezetbe, véres hasmenést és súlyos bélgyulladást okozva.

Annak megértése, hogy a betegséget okozó baktériumok hogyan fertőzik meg a gazdasejteket, és hogyan védekeznek a gazdasejtek a betegséget okozó baktériumok ellen, alapvető fontosságú a betegségek megelőzésének és kezelésének módjainak biztosítása érdekében.

A baktériumok elleni természetes immunitás terén Dr. Shao Feng, a Pekingi Élettudományi Intézet munkatársa sok fontos felfedezést tett az évek során, rámutatva arra, hogy miután a baktériumok behatolnak a gazdasejtekbe, a sejtek antibakteriális gyulladásos reakciókat okoznak a piroptózis nevű halálos folyamaton keresztül.

A közelmúltban Dr. Shao feng és Dr. Xiaoyun Liu, a Pekingi Egyetem Orvosi Alaptudományi Karának munkatársa egy fontos új előrelépést tettek közzé a Nature vezető tudományos folyóiratban, feltárva egy új mechanizmust, amellyel a patogén baktériumok gátolják a pirodeátust a gazdasejtekben. Ez a felfedezés újabb mérföldkövet jelent a kórokozók és gazdasejt kölcsönhatások terén.

Dr. Shao és munkatársai korábbi tanulmányaiban azt találták, hogy a kórokozók inváziója után a proteázok kaszpáz családját a gazdasejtekben a lipopoliszacharid (LPS, közismert nevén endotoxin) aktiválja, amely a baktériummembrán kulcsfontosságú komponense, majd lehasítja a kulcsfontosságú fehérjét. GSDMD, ami a sejtmembrán átlyukasztását okozza, végül sejtpirodeathot indukálva.

A patogén baktériumok és a gazdasejtek azonban folyamatosan küzdenek egymással saját túlélésükért. Egyes kórokozók az evolúció hosszú időszaka során kifejlesztették a ciszteáz működésének gátlásának képességét.

A csapat megállapította, hogy a sejtes kaszpáz-11 fehérje nem védi meg az egereket a Shigella flexneri fertőzéstől, bár kulcsszerepet játszik a maró pirofózis folyamatában. További in vitro sejtkísérletek azt sugallták, hogy a Shigella egy bizonyos útvonalon keresztül elkerülheti a kaszpáz-11-GSDMD útvonal által közvetített sejtpiroapoptózist.

Számos olyan effektor molekula szűrése után, amelyeket a shigella a kaszpáz jelátviteli útvonal gátlására használhat, azonosítottuk a shigella által kiválasztott OspC3 effektor fehérjét, mint lehetséges fegyvert az LPS által kiváltott scortosis gátlásával való kiszabadulásban.

Miközben folytatták annak feltárását, hogy az OspC3 hogyan gátolja a kaszpáz működését, a kutatók valami váratlant találtak. Bár az OspC3 képes kötődni a kaszpáz-11-hez, ez az egyszerű kötődés nem elegendő annak gátlásához. Biokémiai kísérletek és tömegspektrometria sorozata kimutatta, hogy a kaszpázfehérje speciális "poszt-transzlációs módosulása" ment végbe OspC3 jelenlétében.

Pontosabban, ez a poszttranszlációs módosulás első pillantásra hasonlít az évtizedek óta ismert adP-ribozilációhoz, amely NAD+ molekulákat használ donorként a fehérjék módosításához, de az ebből eredő molekulatömeg-változások elképesztően kicsik. A kutatók nem hagyták figyelmen kívül ezt a különbséget, és a tömegspektrometriával és más módszerekkel kombinált izotópjelöléssel végül arra a következtetésre jutottak, hogy az OspC3 egy új, poszttranszlációs fehérjemódosítási folyamatot közvetít, ami egy lépéssel több, mint az adP-riboilációs folyamat, elnevezték ADP-nek. Riboxanáció.

A kutatók felfedezték a fehérjék új, poszttranszlációs módosulását: az ADP-riboxanációt


Ebben a cikkben bemutatjuk, hogy amikor AdP-riboxanáció lép fel a kaszpáz-11-ben, a GSDMD automatikus feldolgozása, felismerése és hasítása már nem lehetséges, ami a sejtégés által közvetített természetes immunitás meghibásodásához vezet.

Így a csapat megfejtette a rejtélyt, hogyan menekült meg a shigella kórokozó a természetes immunitástól. Természetesen a mechanizmus részletes magyarázata a kórokozók elleni lehetséges stratégiákhoz is vezetett.