A STAT3 fehérjét dezaktiváló szerek daganatellenes hatása, amelyek fokozzák a tumor érzékenységét a PD-1 inhibitorokkal szemben

2021-11-30

A Kymera bejelentette a kTX-201, a STAT3 fehérjéket célzó fehérjeinhibitor kísérletének eredményeit. Az eredmények azt mutatták, hogy a KTX-201 képes megváltoztatni a tumor mikrokörnyezetének jellemzőit egér szolid tumormodellben, érzékenyebbé téve a daganatokat a PD-1 inhibitorokkal szemben, így fokozva a PD-1 inhibitorok hatását.

A STAT3 egy transzkripciós faktor, amelyet különböző citokin és növekedési faktor receptorok aktiválhatnak, és aktiválódhat az onkogén fúziós fehérjék mutációi és maga a STAT3 is. Számos funkciója van a tumor növekedésének és metasztázisának elősegítésében. A túlaktivált STAT3-at régóta „piacképtelen” célpontnak tekintik, és a célzott fehérjelebontás új stratégiát kínál e cél „piacképtelen” jellegének kezelésére.

A STAT3-nak többféle szerepe van a tumor túlélésében és növekedésében.

Korábban Kymera azt találta, hogy a stat3-célzó fehérje-inhibitor, a KTX-201 egyedüli szerként ALK-pozitív anaplasztikus nagysejtes limfómát (ALCL) és STAT3 mutánsokat hordozó NK/T sejt limfómát okozott mind in vitro, mind in vivo. Az ALK negatív ALCL sejtvonalak pedig növelték a növekedés stagnálását és a sejthalált.

A KTX-201-gyel kezelt daganatokban a génexpressziós profilok elemzése szignifikáns növekedést talált a pro-inflammatorikus gének expressziójában, valamint a T-sejt-aktiváció és az M1-makrofág-aktiváció biomarkereiben a kontrollokhoz képest. Nevezetesen, az interferon γ válaszhoz kapcsolódó génexpressziós profil arra utal, hogy a STAT3 lebomlása gyulladásos T-sejt fenotípushoz vezet, amely az immunellenőrzési pont terápiás válaszaihoz kapcsolódik.

A Ktx-201 módosítja a tumor mikrokörnyezetét

Továbbá, amikor a kTX-201-et anti-PD-1 antitesttel kombinálták, 60%-os teljes választ eredményezett szolid tumoros egérmodellben, és lehetővé tette az állatok számára, hogy immunmemóriát szerezzenek, valamint gátolta az újra beültetett daganatok növekedését.

A Ktx-201 anti-PD-1 antitesttel kombinálva jobb rákellenes aktivitást mutatott.

A Ktx-333, a KTX-201 alapján jelenleg fejlesztés alatt álló, potenciális "első osztályú" STAT3 fehérje inhibitor, várhatóan 2021 végéig megkapja az IND jóváhagyását a hematológiai rákos és szolid daganatos betegeken végzett 1. fázisú klinikai vizsgálatokhoz. – mondta Kymera.